Пиразидол и лишний вес

     Многие факторы способствуют увеличению веса у пациентов с психическими расстройствамии, в частности, с  психозом. Сидячий образ жизни, нездоровые пищевые привычки, генетическая восприимчивость и антипсихотики  считаются основными факторами , способствующими здесь увеличению веса.  К сожалению,  только от одной трети до половины больных адекватно контролируют метаболические побочные эффекты антипсихотиков.

         Помимо увеличения веса, антипсихотики также влияют на метаболизм глюкозы, повышают уровень холестерина и триглицеридов и вызывают артериальную гипертензию, что приводит к развитию метаболического синдрома.  Метаболический синдром увеличивает риск развития сахарного диабета в пять раз и сердечно-сосудистых заболеваний в два раза в течение ближайших 5–10 лет после диагностики данного синдрома. Распространенность метаболического синдрома высока при шизофрении. Метаанализ 77 публикаций показал общий уровень распространенности этого синдрома при шизфрении —  32,5%. Аналогичный метаанализ, проведенный у пациентов с первым эпизодом шизофрении, выявил более низкие показатели распространенности метаболического синдрома (~ 10%). Иными словами в процессе лечения антипсихотиками количество пациентов с избыточным весом увеличивается почти в 3 раза. Тем не менее, уровень ожирения и в первом психотическом эпизоде  остается высоким — 22% . 

           Увеличение веса, вызванное антипсихотиками, является одной из основных проблем лечения пациентов с психическими  расстройствами. Большинство антипсихотиков вызывают увеличение веса,  по-видимому, самый высокий риск появления этого побочного эффекта имеет место у оланзапина и клозапина.

Динамика

            Вес быстро увеличивается в начальный период терапии этими препаратами , практически сразу же после начала приема антипсихотиков. В дальнейшем, пациенты  также продолжают набирать вес. В первые несколько недель после начала приема антипсихотических препаратов наблюдается быстрое увеличение веса. Скорость увеличения веса затем постепенно уменьшается и выравнивается в течение нескольких месяцев.

            Время, затраченное на плато, было разным для каждого антипсихотического средства: от 4 до 9 месяцев для оланзапина и от 42 до 46 месяцев для клозапина.  Это указывает на то, что пациенты будут продолжать набирать вес в течение 1–4 лет. приема антипсихотиков.

            Факторами, связанными с быстрым увеличением веса в начальный период, были более молодой возраст, более низкий базовый индекс массы тела (ИМТ), более выраженный ответ на антипсихотические препараты и повышение аппетита. Быстрое увеличение веса более чем на 5% в первый месяц является лучшим предиктором значительного увеличения веса в долгосрочной перспективе.

Осложнения

     Исследователями было показано, что увеличение веса и ожирение приводят и  к увеличению сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии , снижению качества жизни и плохому соблюдению режима приема лекарств. 

Возрастные аспекты увеличения веса на фоне приема антипсихотиков

      В отличие от взрослых, дети физически и эмоционально более уязвимы по отношению к  побочным эффектам лекарств.

     Дети, особенно уязвимы в плане  увеличения веса, вызванного антипсихотиками. Атипичные антипсихотики (SGA ) эффективны при психических расстройствах у детей, но их преимущества ограничены рисками как метаболических, так и неврологических побочных эффектов. Увеличение веса является одним из самых неприятных побочных эффектов у детей, причем до 80% детей демонстрируют значительное увеличение веса.  У подростков наблюдалось большее увеличение веса, чем у пожилых пациентов. Пациенты с аутизмом, получавшие антипсихотические препараты, имели большую прибавку в весе. Более высокая склонность к набору веса также наблюдается у пациентов с шизофренией.

Сравнительная оценка влияния антипсихотиков на вес

    В литературе сообщалось,  что клозапин, оланзапин, тиоридазин, сертиндол, хлорпромазин и рисперидон вызывали значительное увеличение веса в диапазоне от 4,45 до 2,10 кг.  Также отметим , что все антипсихотические препараты, кроме галоперидола, луразидона и зипразидона, вызывают увеличение веса. Оланзапин и зотепин вызывают значительно большее увеличение веса, чем большинство других антипсихотиков. Другой метаанализ показал, что оланзапин и клозапин вызывают наибольшее увеличение массы тела, в то время как кветиапин, рисперидон и сертиндол вызывают промежуточные эффекты в отношении веса. Средний или низкий уровень увеличения массы тела наблюдался у арипипразола и амисульпирида.  По последним данным , новые антипсихотики:  азенапин, илоперидон, палиперидон и луразидон вызывают значительное увеличение веса. Клинически значимое увеличение веса более чем на 7% было вызвано всеми препаратами, кроме луразидона.  Стоит напомнить читателю моего Блога , что клозапин, препарат с наибольшим риском увеличения веса, также является единственным антипсихотическим средством, которое на сегодняшний день лицензировано для лечения резистентной шизофрении. Точно так же оланзапин, который занимает высокое место с точки зрения эффективности, несет и более высокий риск увеличения веса, чем большинство других антипсихотических средств.

Этиология

Генетика

        Генетические полиморфизмы могут объяснить индивидуальные различия в AIWG. Недавний метаанализ, проведенный Zhang et al. ( 2016) , Выявил 13 однонуклеотидных полиморфизмов из девяти генов, достоверно связанных с AIWG. Однонуклеотидные полиморфизмы, связанные с генами ADRA2A , DRD2 , 5- HTR2C и MC4R, показали наибольший размер эффекта, что указывает на то, что гены-кандидаты для увеличения веса также связаны с рецепторами, с помощью которых антипсихотические средства оказывают свои терапевтические эффекты.

Патогенез

Рецепторы

    Количество прибавки в весе зависит от типа антипсихотика и индивидуальных особенностей пациента. Высокая вероятность увеличения веса при приеме антипсихотиков  связана с их действиями на серотонин 5-HT2A и 5-HT2C, дофамин D2 и D3, гистамин h2 и мускариновые рецепторы M3. Различное влияние на вес объясняется разным сродством лекарств к этим рецепторам. 

Гормоны

     Антипсихотики влияют на нейропептиды, связанные с контролем аппетита и энергетическим обменом. Лептин и адипонектин являются адипокинами, вырабатываемыми в белой жировой ткани, которые участвуют в патогенезе увеличиения веса , вызванного приемом антипсихотиков (AIWG). Повышенные уровни лептина и пониженные уровни адипонектина были продемонстрированы при краткосрочном и долгосрочном лечении оланзапином. Грелин, действующий на аркуатное ядро ​​гипоталамуса для усиления приема пищи и отложения жировой ткани, также подвержен влиянию антипсихотиков. Предполагается, что изменения в уровнях лептина, адипонектина и грелина связаны с прямым воздействием лекарств, а не являются вторичными по отношению к увеличению веса.

       С другой стороны, влияние антипсихотиков на метаболизм липидов и глюкозы было связано с их влиянием на увеличение веса и ожирение, что привело к резистентности к инсулину и, как следствие, к увеличению высвобождения триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности из адипоцитов.

         Имеются также данные, свидетельствующие о том, что антипсихотические препараты увеличивают экспрессию генов белка, связывающего регуляторные элементы стеролов ( SREBP ) и липопротеинов очень низкой плотности ( VLDL ).

Терапия

      Персональный подбор антипсихотических препаратов в соответствии с индивидуальными особенностями пациента и тщательный контроль веса и других  параметров ( показателей) метаболизма являются лучшей профилактикой увеличения веса.  Переключение терапии на препарат  с меньшей склонностью вызывать увеличение веса является вариантом выхода из создавшейся ситуации , но несет в себе риск рецидива психического расстройства. Немедикаментозная терапия , например , регулярные консультации диетолога, специальные программы физических упражнений , когнитивных тренингов и стратегий изменения поведения оказываются одинаково эффективными , как при индивидуальной, так и при групповой работе с пациентами. 

      Метформин — один из препаратов ,который используется для снижения веса, однако, на мой взгляд, его стоит назначать при повышенном уровне гликированного гемоглобина. Метформин обладает наибольшим доказательством эффективности, в то время как топирамат и ребоксетин также могут быть эффективны. Эти препараты предотвращают или лечат прибавку в весе с помощью различных механизмов. Например, метформин и росиглитазон улучшают инсулинорезистентность, а арипипразол, метформин  снижают уровень липидов. 

        Метформин является антигипергликемическим средством, которое используется уже много десятилетий. Он оказывает свое действие путем ингибирования печеночного глюконеогенеза и улучшения чувствительности к инсулину в скелетных мышцах с помощью аденозинмонофосфаткиназы. Он  также снижает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. Основным механизмом снижения веса здесь может быть снижение резистентности к инсулину и подавление аппетита.  Данные показывают, что метформин приводит к клинически значимой потере веса примерно у половины пациентов.

           Противоэпилептическое лекарственное средство топирамат показал многообещающие результаты в лечении AIWG. Топирамат оказывает свое действие по снижению веса, стимулируя липопротеинлипазу, одновременно ингибируя карбоангидразу и липогенез. Он  также подавляет аппетит и увеличивает сытость. Низкие исходные уровни гормонов тиреотропина предсказывали количество набранного веса, и топирамат был особенно эффективен в снижении увеличения веса в этой подгруппе. Использованием топирамата 100 или 200 мг, показало зависимость доза-ответ для снижения веса. Существуют доказательства того, что топирамат может оказывать терапевтическое воздействие на психотические состояния, что может быть объяснено антагонизмом вызванной глутаматом эксайтотоксичности у рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и каинатных рецепторов.

        Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NRIs) , например , ребокситин действуют путем ингибирования обратного захвата норэпинефрина. Они назначаются для того , чтобы уменьшить аппетит, тем самым вызывая потерю веса. Исследование атомоксетина не дало положительных результатов. Сердечно-сосудистые побочные эффекты изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений , вызванные  NRIs могут препятствовать  преимуществам препаратов данной группы в плане снижения веса. Комбинация ребоксетин-бетагистин показала клинически значимое ослабление вызванного оланзапином прироста веса.  Бетагистин является гистаминергическим агонистом Н1-рецептора и антагонистом Н3, который был исследован в качестве совместного лечения увеличения веса, вызванного оланзапином. Потенциал снижения веса бетагистина обусловлен  его действием на гипоталамус и печень с целью  вызвать термогенез и уменьшить потребление пищи. Дополнительным преимуществом приема этого препарата является  снижение показателей сонливости по Epworth в процессе лечения.

         Точный механизм действия нового противоэпилептического препарата зонисамид неизвестен. Он может действовать путем изменения порога быстрой инактивации натриевых каналов, зависящих от напряжения. Он также снижает постоянное высокочастотное повторное срабатывание потенциалов действия и ингибирует низкопороговые кальциевые каналы Т-типа в нейронах. Исследователи продемонстрировали, что зонисамид приводит к умеренному, но стойкому снижению AIWG.

         GLP-1 — это гормон кишечника, синтезируемый в слизистой оболочке кишечника. GLP-1 стимулирует индуцированную глюкозой секрецию инсулина в поджелудочной железе и ингибирует секрецию глюкагона. Кроме того, он снижает аппетит и потребление пищи, активируя центральные и периферические рецепторы GLP-1.  Мета-анализ показал, что GLP-1 снижает вес у пациентов с ожирением, страдающих диабетом и без диабета, по сравнению с другими противодиабетическими препаратами, включая метформин.

          Диэтилпропион и фентермин являются агонистами дофамина, которые стимулируют секрецию дофамина. Они постулированы для увеличения расхода энергии, что приводит к потере веса. Оба этих препарата показаны для кратковременного лечения ожирения. Однако эти два лекарства не были изучены для AIWG.

         Амантадин увеличивает синтез и высвобождение дофамина с некоторым ингибированием обратного захвата дофамина. Он также является N — метил — d — антагонист рецептора -аспартата. Одно исследование показало, что амантадин в дозе 100–300 мг эффективен для ослабления или стимуляции потери веса у пациентов, у которых был вызван оланзапином прирост массы тела.

         Предполагается, что антагонисты Н2-рецепторов, такие как фамотидин и низатидин, снижают вес за счет подавления аппетита, вызванного повышенным уровнем холецистокинина. Открытое исследование показало, что лечение низатидином приводило к значительной потере веса, и это коррелировало с уровнем лептина.

        Глюкокортикоид и антагонист прогестерона — мифепристон эффективен в снижении прибавки в весе у пациентов, получающих рисперидон или оланзапин. Модафинил оказывает свое действие путем стимуляции моноаминергических рецепторов. Одно РКИ показало, что модафинил приводит к значительно меньшему увеличению веса по сравнению с плацебо у пациентов, получавших оланзапин. Хотя орлистат одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами( США)  в качестве средства для снижения веса, нет никаких доказательств того, что он эффективен в отношении AIWG.

        Немедикаментозные стратегии включают когнитивные и поведенческие психотерапевтические техники ,  консультирование диатолога и физические упражнения. Когнитивные стратегии включают понимание пищевого поведения и соматического благополучия. Коррекция поведения включает обучение решению проблем, правильной постановке целей, социальной поддержке и мониторингу физических упражнений и привычек питания.  Диетологическое консультирование  включают сокращение 500–1000 ккал / день по сравнению с существующей диетой и снижение потребления жира с пищей до 30% потребления энергии. Упражнения включают 150 минут умеренных (55–69% от максимальной частоты сердечных сокращений) упражнений в неделю.

Режим терапии

       Подобно тому, как экстрапирамидные побочные эффекты приводят к плохому соблюдению режиматерапии (FGA) , увеличение веса является причиной несоблюдения SGA лечения. Однако прямых доказательств, связывающих увеличение веса с плохой приверженностью к режиму терапии , немного.  Пациенты с ожирением в 13 раз чаще прекращают прием лекарств из-за увеличения веса, чем пациенты без ожирения. Об этом сообщалось и в исследовании CATIE, где большее количество пациентов прекратило прием оланзапина из-за увеличения веса по сравнению с другими препаратами, несмотря на то, что оланзапин демонстрирует самый низкий общий уровень отмены.

        С другой стороны, также было отмечено, что увеличение веса является показателем лучшей реакции на антипсихотические средства, и в результате можно ожидать улучшения комплаентности. В недавнем исследовании, изучающем факторы, связанные с плохой приверженностью у пациентов с биполярным расстройством, сообщалось об отсутствии различий в приверженности между разными группами больных.

Качество жизни

        Увеличение веса влияет на качество жизни и самооценку пациентов. Окружность талии и индекс массы тела (ИМТ)  предсказывают низкое качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов, получающих антипсихотические препараты. Увеличение веса, когнитивные побочные эффекты и сексуальная дисфункция в значительной степени связаны с плохой удовлетворенностью качеством жизни и дистрессом, особенно у женщин. Изменение самоидентификации следует  за изменением внешнего вида в результате увеличения веса.       

        Есть данные, что увеличение веса у пациентов вызывает беспокойство у тех, кто ухаживает за больными. Опрос по почте родственников пациентов с шизофренией показал, что родственники оценили вес как второй по значимости наиболее проблемный побочный эффект.  Самая большую озабоченность  вызывала сонливость и  седация.

        Исследователи полагают, что приверженность к лечению определяется оценкой пациентов преимуществ лечения ( включая его побочные эффекты)   и риском рецидива , а также стоимостью лечения.